Wie Kann Man Den Hba1c Wert Schnell Senken

Nach den Ergebnissen der Accordance- und der ADVANCE-Studie f�hrt eine aggressive antiglyk�mische Therapie � entgegen den Erwartungen � nicht zu einem �berlebensvorteil.

Eine aggressive Senkung des HbA1c-Werts � bislang ein unbestrittenes Ziel der Diabetestherapie � ist keine Garantie f�r eine Verringerung von Morbidit�t und Mortalit�t von Diabetikern. Dies zeigen zwei randomisierte Studien, die jetzt auf der Jahrestagung der American Diabetes Clan in San Francisco vorgestellt wurden.

Im Februar hatte das US-National Center, Lung and Blood Institute (NHLBI) die �Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes� (ACCORD)-Studie vorzeitig abgebrochen. Die Studie, an der sich in 77 Zentren in den USA und Kanada insgesamt ten 251 Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus beteiligten, sollte zeigen, dass eine aggressive Senkung der HbA1c-Werte den kardiovaskul�ren Folgeerkrankungen vorbeugt, die bei Diabetikern die Haupttodesursache sind. Eingesetzt wurden in der Reihenfolge der Verordnungen: Metformin, Thiazolidinedione (Rosiglitazon, Pioglitazon), Insulin, Sulfonylharnstoffe (Gliclazid, Glimepirid, Glipizid, Glyburid) sowie Acarbose und Exenatid.

Ein Studienarm: HbA1c-Wert auf sechs Prozent dr�cken
Doch eine Zwischenauswertung nach 3,5 von geplanten 5,vi Jahren ergab, dass die Mortalit�t der Patienten in ACCORD nicht sank, sondern sogar stieg. Rechtzeitig zur Jahrestagung der American Diabetes Clan wurden die Ergebnisse der ACCORD-Studie im �New England Journal of Medicine� (2008; 358: 2545�59) publiziert.

Sie zeigen zum einen: Eine aggressive HbA1c-Reduktion ist auch bei Patienten mit langj�hrigem Typ-Two-Diabetes mellitus durchaus m�glich. Die Diagnose Typ-2-Diabetes mellitus bestand bei den im Durchschnitt 62 Jahre alten Patienten im Mittel bereits seit zehn Jahren und ihr HbA1c-Wert war vor Therapiebeginn mit 8,ane Prozent deutlich erh�ht. Sie wurden damals auf zwei Gruppen randomisiert. In einer wurde eine Standardtherapie mit einem nicht allzu anspruchsvollen HbA1c-Ziel von sieben bis 7,9 Prozent angestrebt. Dies wurde auch erreicht. Am Ende lag der durchschnittliche HbA1c-Wert bei 7,5 Prozent.

In der zweiten Gruppe wurde versucht, den HbA1c-Wert auf sechs Prozent zu dr�cken, den Normalwert von Gesunden. Das gelang zwar nicht. Mit einem HbA1c-Wert von durchschnittlich 6,iv Prozent wurde aber eine langfristige Blutzuckerkontrolle erreicht, dice den Erfordernissen der Diabetologie mehr als gen�gt. In der Praxis aureate eine Therapie als erfolgreich, wenn der HbA1c-Wert auf unter sieben Prozent sinkt.

Alle Diabetologen hatten erwartet, dass die aggressive HbA1c-Senkung die Prognose der Patienten verbessert, weil sie die kardiovaskul�ren Sp�tkomplikationen vermeidet. Im prim�ren Endpunkt der Studie, dem Composite aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herz-Kreislauf-Tod, wurde dies auch erreicht � und zwar unter der intensiven Strategie von 352 Teilnehmern, unter der aggressiven Strategie dagegen von 371 Teilnehmern.

Die Autoren um Robert Byington von der Wake Wood Academy in Winston-Salem/North Carolina/ U.s. errechnen eine Hazard Ratio der aggressiven Strategie von 0,90 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,78 bis 1,04). Die aggressive HbA1c-Strategie g�nnte die Zahl der Herzinfarkte, Schlaganf�lle oder Herz-Kreislauf-Tode um zehn Prozent reduzieren. Der Unterschied state of war mit einem p-Wert von 0,16 allerdings nicht signifikant und k�nnte deshalb ein Zufallsprodukt sein.

Bedeutender war, dass im h�rtesten Endpunkt klinischer Studien �berhaupt � der Zahl der Todesf�lle � das Ergebnis der aggressiven Strategie schlechter ausfiel als das der Standardstrategie � und zwar signifikant schlechter: Nach 3,five Jahren waren 257 Teilnehmer der aggressiven Therapie verstorben gegen�ber 203 Teilnehmern unter der Standardstrategie. Dieser absolute Unterschied von 54 Todesf�llen bedeutet eine Take a chance Ratio von 1,22 (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,01 bis one,46; p = 0,04). Mit anderen Worten: Die aggressive Senkung des HbA1c-Werts in den Bereich des Normalwerts ging mit einem Anstieg der Sterblichkeit um 22 Prozent einher.

Makrovaskul�re Ereignisse nicht signifikant r�ckl�ufig
Die Ursachen dieser �bersterblichkeit sind nach Einsch�tzung des NHLBI unklar, sodass die intensive Diskussion unter den Diabetologen in den n�chsten Monaten anhalten wird. Dabei d�rfte es immer wieder zu Vergleichen der Accord- mit der Advance-Studie (Activity in Diabetes and Vascular Affliction: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation) kommen. Diese war mit 11 140 Teilnehmern aus xx Fifty�ndern in Europa (ohne deutsche Beteiligung) und Asien noch gr��er als die Accord-Studie.
Die Advance-Studie hatte zwei Ziele. Zum einen untersuchte sie (genau wie Accord) die Auswirkungen einer aggressiven HbA1c-Senkung auf makrovaskul�re Ereignisse (Composite aus Herzinfarkt, Schlaganfall und Herz-Kreislauf-Tod). Zum anderen wurde der Wert einer antihypertensiven Therapie untersucht. Dieser Studienteil wurde bereits im September 2007 im �Lancet� (2007; 370: 829�twoscore) publiziert. Die Publikation im �New England Journal of Medicine� (2008; 358: 2560�72) befasst sich mit den Ergebnissen zur aggressiven HbA1c-Reduktion.

�hnlich wie in der Accordance-Studie gelang es auch in der ADVANCE-Studie, den HbA1c-Wert auf durchschnittlich 6,5 Prozent zu senken (Kontrollgruppe 7,3 Prozent). Vergleichbar waren auch die Auswirkungen auf die Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Die Inzidenz von makrovaskul�ren Komplikationen ging in der Advance-Studie nicht signifikant um relativ sechs Prozent zur�ck.

Die Gruppe um Anushka Patel vom George Institute for International Health in Sydney/Australien errechnet eine Adventure Ratio der aggressiven Strategie von 0,94 (0,84 bis ane,06). Anders als in der ACCORD-Studie war die Sterblichkeit nicht erh�ht, sondern niedriger � wenn auch nicht signifikant (Hazard Ratio 0,74 bis 1,04; p = 0,12).

Nebenbei bemerkt kam es in der Accelerate-Studie auch zu einer signifikanten Reduktion der mikrovaskul�ren Komplikationen: Eine Nephropathie trat zu 21 Prozent seltener auf (Adventure Ratio 0,79; 0,66 bis 0,93). Ein Einfluss auf die Retinopathie war nicht erkennbar.

Im Vordergrund der Diskussionen steht aber derzeit der unterschiedliche Einfluss der aggressiven HbA1c-Strategie in den beiden Studien auf die Sterblichkeit. Robert Dluhy und Graham MacMahon vom im Boston erscheinenden �New England Journal of Medicine� geben erste Erkl�rungsans�tze, um die sich auch die Diskussion der n�chsten Monate drehen d�rfte. Da ist zum einen die h�here Rate von schweren Hypoglyk�mien (iii,1 versus 1,0 Prozent in Accord). Sie f�hrten zwar nicht zum Tod, m�nnten aber ein Indikator f�r nicht klar zugeordnete Todesf�lle sein. Laut Dluhy und MacMahon waren die genauen Umst�nde bei 19 von 41 zus�tzlichen kardiovaskul�ren Todesf�llen unter der aggressiven HbA1c-Strategie nicht umfassend gekl�rt.

Eine weitere Erkl�rung k�nnte die Gewichtszunahme sein. Die Patienten nahmen unter der aggressiven HbA1c-Reduktion im Durchschnitt 3,5 Kilogramm zu, bei jedem Vierten lag die Gewichtszunahme jedoch �ber zehn Kilogramm.

Erh�hte Todesrate als Folge der Polymedikation?
In den vielen Kommentaren zu dieser Studie haben Diabetesexperten auf die Polymedikation hingewiesen, die m�glicherweise mit einem Risiko f�r gef�hrliche Interaktionen assoziiert sein k�nnte. So f�hren Medikamente aus der Gruppe der Thiazolidinedione zu einer vermehrten Einlagerung von Wasser im Gewebe (weshalb sie bei bestehender Herzinsuffizienz kontraindiziert sind). In der Accordance-Studie nahmen im Therapiearm der aggressiven HbA1c-Strategie mehr als 90 Prozent der Patienten das Thiazolidinedion Rosiglitazon ein, das seit 2007 mit einer erh�hten Rate von Herzinfarkten in Verbindung gebracht wird.

Sollte dies ein Grund f�r die erh�hte Todesrate gewesen sein? Dies w�re, wie zu erfahren war, derzeit eine �berinterpretation: Dice Studie war � wie versichert wird � nicht in der Lage, diese Frage zu beantworten, und auch in der Kontrollgruppe hatten 58 Prozent der Patienten Rosiglitazon eingenommen.

In der ADVANCE-Studie wurden Thiazolidinedione von weniger als xx Prozent der Patienten verwendet. Eine weitere Erkl�rung, die auch dice Pressemitteilung des NHLBI erw�hnt, k�nnte sich ganz allgemein aus der Polymedikation ergeben. Um das Therapieziel einer aggressiven HbA1c-Senkung zu erreichen, setzten in der ACCORD-Studie 52 Prozent der Patienten drei orale Antidiabetika plus Insulin ein; in der Vergleichsgruppe waren es nur sixteen Prozent. Mit der Zahl der Medikamente steigt aber die Gefahr von Interaktionen, dice nachteilig f�r den Patienten sein k�nnen.

William Cefalu von der Louisiana State Academy in Baton Rouge/ USA k�nnte sich vorstellen, dass sich Diabetologen in Zukunft bei der Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus weniger anspruchsvolle Ziele setzen (NEJM 2008; 358: 2633�35). Bei Patienten mit l�ngerer Diabetesdauer und deshalb bereits erh�hten kardiovaskul�ren Risiken (wie in der ACCORD-Studie) chiliad�nnte ein HbA1c-Ziel von sieben Prozent angemessen sein, schreibt er.

Bei neu diagnostiziertem Diabetes k�nnte es anders aussehen. One thousand�glicherweise spiele es, and so Cefalu, auch eine Rolle, wie schnell die Reduktion des HbA1c-Wertes erfolgt. In der Accordance-Studie sei der Wert innerhalb von vier Monaten um 1,4 Prozentpunkte gefallen. In der Accelerate-Studie seien es nur 0,5 Prozent nach sechs Monaten gewesen, berichtet Cefalu.

Der Vollst�ndigkeit halber erw�hnt sei hier noch eine Studie der U.s.a.-Veteranenbeh�rde: Im VA Diabetes Trial of Glycemic Control and Complications in Diabetes Mellitus Type 2, kurz VA Diabetes Trial, wurden 1 791 Menschen mit Typ-2-Diabetes mellitus �ber vii,5 Jahren nachbeobachtet. Auch hier gab es einen Arm mit einer aggressiven HbA1c-Strategie. Die Teilnehmer erzielten einen HbA1c-Wert von 6,9 Prozent. Doch konnte dies auch im VA Diabetes Trial dice Zahl der kardiovaskul�ren Sp�tkomplikationen, bisher jedenfalls, nicht senken.
R�diger Meyer

Fazit
Die Hauptergebnisse der ADVANCE-Studie zeigen, dass die intensive Therapie zur Blutzuckersenkung

- die Blutglucose sicher auf einem mittleren HbA1c-Wert von six,5 Prozent hielt
- das Gesamtrisiko schwerer Diabeteskomplikationen signifikant (um zehn Prozent) reduzierte, wobei die Reduzierung von Nierenerkrankungen ein F�nftel (21 Prozent) und die Entstehung einer Proteinurie thirty Prozent ausmachte
- einen positiven Trend in Richtung Reduzierung der Gefahr eines kardiovaskul�ren Todes (zw�lf Prozent) erzielte, wenngleich dieses Ergebnis statistisch nicht signifikant ist.

Source: https://www.aerzteblatt.de/archiv/60611/Diabetes-Mellitus-Neue-Studiendaten-stellen-Hoehe-des-HbA1c-Zielwerts-infrage